Mit dem kurmärkischen Landtag 1653, auf dem der Große Kurfürst Friedrich Wilhelm die Macht des Landadels einschränkte, begann die absolutistische Zeit in Brandenburg. Seine Regierungszeit war eine der einflussreichsten in der Geschichte Potsdams. Er kaufte die einzelnen verpfändeten Stadtgebiete zusammen und entschloss sich, die Stadt zu seiner zweiten Residenz neben Berlin auszubauen. Mit dem Ausbau des Stadtschlosses und der Verschönerung der Umgebung entstand ab 1660 ein Entwicklungsschub.
Erst mit Hilfe des Toleranzediktes von Potsdam im Jahre 1685 konnten aufgrund steigender Immigration die Landstriche neu bevölkert werden. Vor allem die verfolgten, protestantischen Hugenotten aus Frankreich flohen in den Schutz der brandenburgischen Gebiete. Etwa 20.000 Menschen folgten dem Angebot und verhalfen der Wirtschaft mit ihrem Fachwissen zum Aufschwung.
Der aufgeklärte Monarch Friedrich der Große prägte das Schicksal der Residenzstadt Potsdam.
Unter dem Soldatenkönig Friedrich Wilhelm I. wurde die Stadt ein wichtiger Garnisonsstandort. Dies führte zu einem starken Anwachsen der Einwohnerzahl und erforderte den Bau neuer Wohnquartiere als erste und zweite Stadterweiterung. Weiterhin ordnete er auch den Bau der Garnisonkirche, St. Nikolaikirche und Heilig-Geist-Kirche an, die fortan das Stadtbild prägten. Im neugeschaffenen Militärwaisenhaus in der Breiten Str. wurden Kinder Militärangehöriger verpflegt, unterrichtet und später ausgebildet.
Sein Sohn Friedrich II. der Große schätzte die Gedanken der Aufklärung und reformierte den preußischen Staat. Er entschied sich endgültig, Potsdam auch vom Stadtbild her zur Residenzstadt zu machen und veranlasste daraufhin massive Umbauten am Aussehen von Straßen und Plätzen. So wurden unter anderem der Alte Markt komplett neu gestaltet und die Bürgerhäuser erhielten neue Barockfassaden. Friedrich II. ließ auch den Park Sanssouci umgestalten. Ab 1745 entstand hier sein Sommersitz das Schloss Sanssouci. Später folgte dann noch das Neue Palais. Das Stadtschloss und den Lustgarten in der Stadtmitte wurden zu seinem Wintersitz gestaltet, besonders hervorzuheben war hier die Leistung des Architekten Georg Wenzeslaus von Knobelsdorff.
Im Oktober 1806 erreichte Napoléon Bonaparte mit seinen Truppen die Stadt Potsdam. Die nachhaltige Wirkung der Besatzungszeit führte zu Reformen im Staatswesen. Napoleon besuchte das Grab Friedrichs des Großen in der Gruft der Garnisonkirche. Nach dem Ende der napoleonischen Besatzung entwickelte Friedrich Wilhelm III. die Stadt ab 1815 zu einem Verwaltungszentrum. Es siedelten sich zahlreiche Regierungsbeamte in Potsdam an. 1838 ging mit der Strecke Potsdam-Berlin die erste Eisenbahnlinie Preußens in Betrieb.
Die zunehmenden Spannungen des Vormärzes entluden sich in der Märzrevolution von 1848. Das Volk kämpfte auf den Barrikaden in Berlin für eine liberale Verfassung. Im März siedelte der König Friedrich Wilhelm IV. in die vermeintlich ruhigere Nachbarstadt Potsdam um. Als sich meuternde Soldaten vor dem Neuen Palais versammelten und versuchten, gefangene Kameraden zu befreien, wurde der Aufstand schnell von preußischen Elitetruppen niedergeschlagen.[8] Nach den Wirren der unvollendeten Revolution war die Restauration der alten Machtverhältnisse das vorherrschende Ziel. Es wurden zahlreiche ambitionierte Bauprojekte vorangetrieben, so auch die Nikolaikirche und die katholische Kirche St. Peter und Paul. Seit 1911 hatte Potsdam einen Luftschiffhafen an der Pirschheide, im selben Jahr wurde das Filmstudio Babelsberg gegründet.
